炎症性肠病（IBD）是一种慢性胃肠道炎症疾病，具有无法治愈和反复发作的特点，主要影响青壮年群体。然而，目前的临床治疗方法存在疗效有限的问题，并且可能引发严重的并发症、耐药性以及长期的免疫相关不良事件。纳米催化医学的发展为调节活性氧（ROS）相关炎症的氧化还原稳态提供了新途径。其中，抗氧化纳米酶是最具吸引力的和最有效的IBD治疗方案之一，它有助于缓解肠道氧化应激，同时抑制炎症对患者肠道微生物群的损害。虽然类超氧化物歧化酶（SOD）纳米酶能够清除ROS，如•OH和H2O2，但它与类过氧化氢酶（CAT）纳米酶形成的级联纳米酶系统（SOD-CAT）具有更强的抗氧化作用。除此之外，由于IBD的独特病灶和发炎结肠组织的特性，口服给药需要纳米药物具有高耐酸性和对带正电的发炎粘膜的靶向特异性。尽管已经报道了几种具备这些特性的纳米酶用于IBD纳米酶疗法，但大多数是通过经验或试错方法设计的，因此需要较长的开发时间和较高的成本。此外，多特征纳米酶通常表现出活性不足和相互制约的多酶活性。因此，有必要合理设计用于IBD治疗的纳米酶。随着计算化学的发展，基于量子力学/热力学方法的分子模拟为在原子尺度上解析纳米酶的构-效关系提供了可能。这些模拟方法能够从催化机理中推导出与材料性能相关的筛选判据，并利用材料数据库和高通量筛选技术开发出具有目标性能的材料。然而关于多酶活性筛选判据的研究尚未见报道，在高通量筛选中如何将纳米酶的不同特征与各种IBD治疗需求相结合更是完全未知。
近日，材料学院朱之灵副教授团队发表了关于理性设计口服纳米酶用于IBD治疗的研究论文，该成果以“Rational Design of Orally Administered Cascade Nanozyme for Inflammatory Bowel Disease Therapy”为题，于本月正式出版在材料科学顶级期刊《Advanced Materials》（Adv. Mater. 2023, 35 (44), 2304967）。论文第一作者为材料学院硕士研究生于懿鑫，通讯作者为朱之灵副教授，1396me皇家世界官网材料学院为第一单位和通讯单位。
这项工作首次建立了一套高效的高通量计算筛选策略，通过数据挖掘、标准筛选、密度泛函理论（DFT）计算以及分子动力学（MD）模拟，将多方面的治疗需求转换为数字化的材料特征。在超过146323种无机材料（Materials Project）数据库中，通过九个阈值层级，包括材料稳定性、放射性、溶解度、肠道微生物毒性、仿生天然酶元素、iFMO、反应能垒、负Zeta电位和耐酸性，筛选出适用于IBD治疗的纳米酶Ni3S4。
为验证预测的准确性，该团队还合成了60种材料中预测SOD-CAT性能最佳的四种材料（Ni3S4、Cu3Se2、MnTiO3和Cu2SnS3），并通过理化和生物学测试进行了实验验证。结果表明，Ni3S4在体外和体内均表现出卓越的治疗效果，最能满足IBD的多种治疗需求，且通过RNA测序（RNA-seq）和16S核糖体RNA测序（16S rRNA-seq）还进一步阐明了治疗IBD的分子机制。
图IBD纳米酶疗法的机理及预测IBD治疗中多特征纳米酶的九层高通量筛选框架
（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202304967）
上述工作得到了国家自然科学基金和山东省自然科学基金支持。
